Два разных вопроса
Когда выводят на рынок воспроизведённый препарат (дженерик), нужно показать, что он равноценен референтному препарату (чаще всего оригинальному). Это можно сделать двумя способами, и они отвечают на разные вопросы:
- Биоэквивалентность: одинаково ли действующее вещество поступает в кровь? Это измеряют по концентрации вещества в крови во времени.
- Терапевтическая эквивалентность: одинаково ли препараты действуют на болезнь? Это оценивают по клиническому эффекту и безопасности у пациентов.
Закон допускает оба вида исследований для воспроизведённых препаратов — «в порядке, установленном актами, составляющими право Союза» (ст. 38, ч. 2 закона № 61-ФЗ). Определение биоэквивалентности дано в Правилах ЕАЭС (п. 11) и в законе (ст. 4, п. 12.4 и 45).
Сравнение
| Биоэквивалентность | Терапевтическая эквивалентность | |
|---|---|---|
| Что сравнивают | Концентрацию действующего вещества в крови во времени | Клинический эффект и безопасность |
| Кто участвует | Как правило, здоровые добровольцы (Правила ЕАЭС, п. 27) | Пациенты с заболеванием, для которого предназначен препарат |
| Главные показатели | Cmax и AUC: отношение к референтному препарату и 90 % доверительный интервал | Заранее заданный клинический показатель из протокола |
| Типичный дизайн | Перекрёстное исследование в двух последовательностях с однократной дозой (п. 15) | Определяется протоколом: параллельные группы или перекрёст, курс лечения |
| Размер выборки | Рассчитывают по вариабельности; в анализе не менее 12 (п. 26) | Рассчитывают по клиническому показателю; обычно существенно больше |
| Где проходит | Стационар клиники: добровольцев наблюдают, пробы берут по графику | Клиника, где наблюдают пациентов; часто несколько центров |
Когда достаточно биоэквивалентности
Если действующее вещество поступает в кровь и его концентрация отражает действие, доказательство одинакового поступления в кровь обычно считается достаточным: тогда на воспроизведённый препарат переносят данные об эффективности и безопасности оригинального. Так устроено большинство исследований для таблеток и капсул с немедленным высвобождением; для них написаны Правила ЕАЭС (п. 4). В ряде случаев исследование на людях можно заменить лабораторным сравнением — см. материал «Биовейвер».
Когда нужна терапевтическая эквивалентность
Если концентрация в крови не отражает действие препарата, например когда он действует местно и почти не всасывается, эквивалентность подтверждают фармакодинамическими или сравнительными клиническими исследованиями (п. 4 Правил ЕАЭС, приложения № 2 и 3). Для форм местного действия в Правилах есть отдельные приложения (№ 11–13); для кортикостероидов местного применения — приложение № 9, для форм с модифицированным высвобождением и трансдермальных — приложение № 10.
Как понять, какое исследование нужно вашему препарату
- Определите лекарственную форму. Таблетки и капсулы с немедленным высвобождением — основная область Правил биоэквивалентности (п. 4); для других форм смотрите приложения № 9–13 и акты Союза.
- Проверьте возможность замены. Для некоторых препаратов исследование на людях заменяют лабораторным сравнением — биовейвером.
- Сверьтесь с требованиями регистрации. Какой вид исследования требуется для вашего препарата, определяют акты права Союза (ст. 38, ч. 2 закона № 61-ФЗ); при сомнениях это стоит заранее обсудить с регуляторным специалистом.
- Обсудите дизайн. Протокол согласуйте с биостатистиком и регуляторным специалистом до того, как оценивать площадку.
Что дальше
Если вы выбрали дизайн, пришлите синопсис или протокол: мы оценим выполнимость на площадке клиники. Для исследований биоэквивалентности число добровольцев можно прикинуть в калькуляторе.
Источники
- Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», ст. 4 (п. 12.4, 45) и ст. 38 (ч. 2) — текст на КонсультантПлюс.
- Правила проведения исследований биоэквивалентности ЕАЭС — п. 4, 6, 11, 15, 26, 27; приложения № 9–13.
Вопросы и ответы
Можно ли заменить исследование биоэквивалентности исследованием терапевтической эквивалентности?
Это разные виды исследований с разными участниками и показателями. Закон допускает для воспроизведённых препаратов биоэквивалентность и (или) терапевтическую эквивалентность в порядке, установленном актами Союза (ст. 38, ч. 2 закона № 61-ФЗ). Какой вид требуется для конкретного препарата, определяют эти акты; для спорных случаев нужен регуляторный специалист.
Почему биоэквивалентность проверяют у здоровых добровольцев, а не у пациентов?
У здоровых людей меньше факторов, которые влияют на поступление вещества в кровь, поэтому различия между препаратами лучше видны. Правила ЕАЭС предписывают проводить такие исследования среди здоровых добровольцев, кроме случаев, когда препарат несёт очевидную угрозу их здоровью и такое исследование было бы неэтичным (п. 27).
Материал носит информационный характер и не является юридической консультацией. Нормы приведены на указанную дату обновления; перед принятием решений сверяйтесь с действующими редакциями документов.
Читайте также
Что такое биоэквивалентность: Cmax, AUC и Tmax простыми словами
Биоэквивалентность — это сходство того, как два препарата с одним действующим веществом поступают в кровь. Её проверяют на добровольцах: сравнивают кривые «концентрация — время» по показателям Cmax и AUC.
Подробнее
Биовейвер: когда исследование биоэквивалентности можно не проводить
Биовейвер — освобождение от исследования биоэквивалентности на людях: равноценность препаратов подтверждают лабораторным сравнением растворения, если препарат отвечает условиям Правил ЕАЭС. Применим не ко всем препаратам; если условия не выполнены, нужно исследование на добровольцах.
Подробнее
Правила ЕАЭС для исследований биоэквивалентности: краткий путеводитель
Правила проведения исследований биоэквивалентности ЕАЭС (Решение Совета ЕЭК № 85 от 03.11.2016) задают дизайн исследования, число и отбор добровольцев, анализ данных и содержание отчёта. Стандарт — перекрёстное исследование в двух последовательностях; в анализ включают не менее 12 субъектов.
Подробнее