Параметры исследования
Введите ожидаемые значения: число добровольцев и график мощности пересчитаются сразу. Данные остаются в вашем браузере.
Мощность при разном числе добровольцев
Как число добровольцев растёт с изменчивостью (при остальных ваших параметрах)
| CV | В анализе | С запасом |
|---|---|---|
| 10 % | 12 | 14 |
| 15 % | 12 | 14 |
| 20 % | 20 | 24 |
| 25 % | 28 | 32 |
| 30 % | 40 | 46 |
| 35 % | 52 | 58 |
| 40 % | 66 | 74 |
| 50 % | 98 | 110 |
| 60 % | 134 | 150 |
Где лежит интервал относительно границ
Правила биоэквивалентности ЕАЭС требуют не менее 12 субъектов в анализе (п. 26).
Что считает калькулятор. Стандартный дизайн — рандомизированное двухпериодное перекрёстное исследование в двух последовательностях с однократной дозой (п. 15 Правил биоэквивалентности ЕАЭС). Анализ идёт по логарифмам AUC или Cmax, вывод — по 90 % доверительному интервалу (два односторонних критерия при α = 0,05). Мощность считается точно, без нормального приближения. В анализ должно войти не менее 12 субъектов (п. 26 Правил).
Чего он не делает. Расчёт ориентировочный и не заменяет обоснование объёма выборки в протоколе. Для высоковариабельных препаратов, параллельных и репликативных дизайнов расчёт другой; его выполняет биостатистик по вашему протоколу.
Как пользоваться калькулятором
Укажите ожидаемые значения в первой вкладке:
- Внутрииндивидуальный CV — изменчивость показателя у одного и того же человека. Чем она выше, тем больше добровольцев нужно.
- Ожидаемое отношение T/R — во сколько раз, как вы рассчитываете, тестируемый препарат отличается от референтного по среднему показателю. Чем оно дальше от 100 %, тем больше добровольцев нужно.
- Мощность — насколько надёжно исследование должно показать эквивалентность. Обычно берут 80 % или 90 %.
- Запас на выбывание — сколько человек включить сверх числа, которое нужно в анализе.
- Границы эквивалентности — стандартные 80,00–125,00 % или узкие 90,00–111,11 % для препаратов с узким терапевтическим диапазоном (п. 104 Правил); условия применения определяет протокол.
Во второй вкладке можно проверить обратное: какой 90 % доверительный интервал получится по результатам исследования и укладывается ли он в границы эквивалентности.
Сколько добровольцев нужно в анализе
Ориентировочные значения для стандартного перекрёстного исследования 2×2, границ 80,00–125,00 % и уровня значимости 5 %:
| CV | T/R 100 %, мощность 80 % | T/R 95 %, мощность 80 % | T/R 90 %, мощность 80 % | T/R 95 %, мощность 90 % |
|---|---|---|---|---|
| 10 % | 12 | 12 | 12 | 12 |
| 15 % | 12 | 12 | 22 | 16 |
| 20 % | 16 | 20 | 38 | 26 |
| 25 % | 24 | 28 | 56 | 38 |
| 30 % | 32 | 40 | 80 | 52 |
| 35 % | 42 | 52 | 106 | 70 |
| 40 % | 54 | 66 | 134 | 88 |
| 50 % | 80 | 98 | 202 | 132 |
| 60 % | 108 | 134 | 276 | 182 |
Значение 12 — это нижний предел из Правил: расчётное число при низкой вариабельности меньше, но в анализ должно войти не менее 12 субъектов. К этим числам добавляют запас на выбывание, а общее число делают чётным, чтобы последовательности остались равными.
Главное, что видно из таблицы. Число добровольцев растёт быстрее, чем вариабельность. Если реальное отношение препаратов хуже ожидаемого (90 % вместо 95 %), потребуется вдвое больше добровольцев. Поэтому допущения о CV и T/R лучше брать из данных, а не «с запасом на глаз».
Как читать результат
- Добровольцев в анализе — минимальное число, при котором мощность не ниже заданной. Расчёт идёт по чётным числам: в двух последовательностях добровольцев поровну.
- Включить с запасом — число с учётом выбывания, округлённое вверх до чётного.
- Мощность при этом числе — фактическая мощность. Она чуть выше заданной, потому что число добровольцев целое и чётное.
- График показывает, как растёт мощность с числом добровольцев и где находится полученное значение. Видно, что добавление нескольких человек после прохождения порога даёт всё меньший выигрыш.
Как устроен расчёт
Калькулятор считает мощность критерия двух односторонних тестов для логарифмов AUC или Cmax. Это то же, что проверка, укладывается ли 90 % доверительный интервал отношения препаратов в границы эквивалентности. Мощность вычисляется точно, интегрированием по распределению оценки вариабельности, а не по нормальному приближению (метод описан Диллетти, Хаушке и Штайнийансом, 1991). Расчёт сверен с независимым моделированием: более ста тысяч виртуальных исследований для каждого из контрольных наборов параметров дают ту же мощность с точностью до десятых долей процента.
Чего калькулятор не учитывает
- Другие дизайны. Для параллельных групп, репликативных (трёх- и четырёхпериодных, п. 110 Правил) и адаптивных исследований расчёт другой.
- Высоковариабельные препараты и расширенные границы. Для них требования и расчёт определяют правила и протокол; обычно расчёт делают моделированием.
- Несколько показателей сразу. Эквивалентность по AUC и Cmax оценивают вместе. Практичный ориентир — взять больший CV из двух.
- Несбалансированные последовательности и отклонения от протокола. Они снижают мощность по сравнению с расчётной.
Что дальше
Если нужен расчёт под ваш препарат и протокол, пришлите синопсис или протокол: мы оценим выполнимость исследования, включая реалистичное число добровольцев и сроки набора, и подготовим предложение по исследованию биоэквивалентности.
Источники
- Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках ЕАЭС — Решение Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 г. № 85 (с изменениями): п. 15 — стандартный дизайн (рандомизированное двухпериодное перекрёстное исследование с двумя последовательностями и однократной дозой), п. 26 — число субъектов обосновывается расчётом выборки, в анализ включается не менее 12; п. 81, 87, 88 — критерий (90 % доверительный интервал, границы 80,00–125,00 %) и логарифмирование; п. 104 — узкие границы.
- Diletti E., Hauschke D., Steinijans V. W. Sample size determination for bioequivalence assessment by means of confidence intervals. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1991; 29(1): 1–8.
Вопросы и ответы
Сколько добровольцев нужно для исследования биоэквивалентности?
Число определяет внутрииндивидуальная вариабельность показателя (CV), ожидаемое отношение препаратов, нужная мощность и границы эквивалентности. При CV 20 % и ожидаемом отношении 95 % в стандартном перекрёстном исследовании нужно 20 добровольцев в анализе, при CV 30 % — 40, при CV 40 % — 66. В анализ должно попасть не менее 12 человек (п. 26 Правил ЕАЭС).
Что такое внутрииндивидуальный CV и откуда его взять?
Это изменчивость показателя (AUC или Cmax) у одного и того же человека при повторном приёме препарата, выраженная в процентах. Его берут из опубликованных исследований действующего вещества, из пилотного исследования или из данных по референтному препарату. Если известны оба показателя, для расчёта выбирают тот, где изменчивость выше.
Почему расчёт ведут с запасом на выбывание?
Часть добровольцев может выйти из исследования до конца или быть исключена по протоколу. Если в анализ попадёт меньше человек, чем рассчитано, мощность упадёт. Поэтому в исследование включают больше людей, чем нужно в анализе; размер запаса задаёт протокол.
Чем мощность 80 % отличается от 90 %?
Мощность — вероятность, что исследование покажет биоэквивалентность, если истинное отношение препаратов и вариабельность такие, как вы заложили в расчёт. При 80 % риск ошибочно не подтвердить эквивалентность — около одного шанса из пяти, при 90 % — около одного из десяти. Более высокая мощность требует больше добровольцев: при CV 30 % и отношении 95 % — 52 вместо 40.
Заменяет ли калькулятор расчёт в протоколе?
Нет. Это ориентир для планирования. Для высоковариабельных препаратов, препаратов с узким терапевтическим диапазоном, параллельных и репликативных дизайнов расчёт другой. Обоснование объёма выборки в протоколе выполняет биостатистик по вашим данным.
Читайте также
Исследования биоэквивалентности в Москве
Исследование биоэквивалентности показывает, что воспроизведённый препарат (дженерик) поступает в кровь так же, как оригинальный. Клиника «Бессалар» проводит такие исследования на здоровых добровольцах в стационаре и обрабатывает пробы на месте.
ПодробнееЧто такое биоэквивалентность: Cmax, AUC и Tmax простыми словами
Биоэквивалентность — это сходство того, как два препарата с одним действующим веществом поступают в кровь. Её проверяют на добровольцах: сравнивают кривые «концентрация — время» по показателям Cmax и AUC.
Подробнее
Оценка выполнимости клинического исследования
Оценка выполнимости (feasibility) — проверка протокола до запуска исследования: можно ли его выполнить на площадке в заданные сроки и с нужным числом участников. Клиника проводит такую оценку для спонсоров и CRO.
Подробнее